中新網(wǎng)北京3月26日電 如果把大腦比作處于精密運轉(zhuǎn)中的自動駕駛汽車，小膠質(zhì)細胞就像是車上關(guān)鍵的“智能車載維保系統(tǒng)”。當其中的核心原件——MEF2C基因出現(xiàn)故障時，原本的保護機制就會陷入混亂，如同汽車的控速系統(tǒng)失靈，會在加速時失控、速度飆升。此時小膠質(zhì)細胞切換到“狂飆”模式，引發(fā)神經(jīng)炎癥，這便是自閉癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。
北京時間3月25日，清華大學藥學院丁勝教授團隊在國際頂級學術(shù)期刊《Immunity》發(fā)表突破性研究，首次揭示控制小膠質(zhì)細胞“加速—控速”平衡的關(guān)鍵開關(guān)，并成功從2400多種化合物中篩選出能精準修復該系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246。在動物實驗中，這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復正常。這項發(fā)現(xiàn)不僅為學界深入理解細胞周期蛋白調(diào)控非分裂細胞功能提供了嶄新的實例，更為治療十多種神經(jīng)疾病提供了全新路徑。
“車速控制系統(tǒng)”失靈引發(fā)的災難
“想象一下，如果自動駕駛中的汽車控速系統(tǒng)失靈，加速時會發(fā)生什么？”丁勝用比喻解釋團隊的發(fā)現(xiàn)，“MEF2C基因就是小膠質(zhì)細胞行駛速度控制的核心元件之一，它通過一套精密的蛋白質(zhì)控制系統(tǒng)維持免疫平衡?！?/p>
研究團隊通過基因編輯技術(shù)，在實驗室培養(yǎng)的人源小膠質(zhì)細胞中敲除MEF2C基因。失去這個“車速控制系統(tǒng)核心元件”的細胞隨之陷入混亂，負責抑制過度反應的p21蛋白產(chǎn)量銳減，而本該被約束的CDK2激酶卻異?；钴S，這就好比控速系統(tǒng)的關(guān)鍵制動環(huán)節(jié)失效。更糟的是，CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白。這個如同汽車“安全鎖”的關(guān)鍵分子一旦缺失，就會在小膠質(zhì)細胞被激活時徹底釋放NF-κB信號通路，繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā)，如同自動駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時進行加速，會橫沖直撞造成嚴重破壞。
正常小膠質(zhì)細胞像紀律嚴明的“衛(wèi)兵”，保障了大腦中正常的神經(jīng)活動。MEF2C缺失的細胞則會轉(zhuǎn)變?yōu)椤氨┩健?，對神?jīng)系統(tǒng)造成巨大破壞，分泌的炎癥物質(zhì)在正常水平的3倍以上，這復現(xiàn)了自閉癥患者腦部的典型病理特征。
從2404把“鑰匙”中尋找解藥
要阻止這場細胞層面的“暴動”，關(guān)鍵在于修復失靈的“車速控制”系統(tǒng)。研究團隊構(gòu)建了獨特的藥物篩選平臺，用熒光標記細胞狀態(tài)并結(jié)合人工智能分析，對2404種化合物進行地毯式掃描。經(jīng)過多輪篩選，一個代號為BMS265246的小分子脫穎而出。
丁勝介紹說，這個分子就像一把特制的鑰匙，能夠精準插入CDK2激酶的活性口袋。這個機制的調(diào)控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，因此不會影響其他正常細胞功能。在細胞實驗中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時內(nèi)恢復至正常范圍，且未出現(xiàn)細胞毒性。
研究團隊培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠。這些小鼠不僅表現(xiàn)出嚴重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經(jīng)過8周使用BMS265246治療，這群小鼠腦部的炎癥因子風暴消退，開始主動嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。實驗顯示，藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學毒性等損傷。
重新定義腦疾病治療范式
在丁勝看來，過去30年，神經(jīng)疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶，“而我們的發(fā)現(xiàn)是為這把獵槍提供了紅外瞄準鏡。CDK2是精確到分子坐標的治療靶點，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈”。
這個比喻的背后是雙重突破：理論上首次證明細胞周期調(diào)控蛋白能指揮非分裂細胞的炎癥反應，臨床上開辟了“一藥多治”的可能性。丁勝表示，這一研究不僅深化了人們對小膠質(zhì)細胞免疫調(diào)控機制的理解，也為未來開發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的精準治療策略提供了科學依據(jù)。
該研究由清華大學藥學院、新基石科學實驗室等機構(gòu)合作完成，并獲得國家重點研發(fā)計劃和北京市自然科學基金等資助。研究團隊計劃進一步優(yōu)化BMS265246的藥效，并探索其在其他神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應用潛力。(完)